是一类操控钙离子跨膜进出细胞的跨膜蛋白，参加基因表达、排泄、细胞逝世等多种重要的生理进程。一旦Cav功用反常或紊乱，或许会引起神经、心血管等多种体系的疾病。因而，

  科学家们现已在哺乳动物细胞中判定出了3个Cav亚宗族，别离是Cav1、Cav2和Cav3。这些亚宗族又各自包含了3~4个成员（例如Cav1包含Cav1.1-Cav1.4这4种通道），因而咱们共含有10种不同的Cav蛋白。因为这些Cav各自参加了不同的生理进程，因而准确解析不同通道以及各自与不同药物分子结合的结构有着重要意义。

  多年来，颜宁教授团队现已在Cav通道的解析范畴取得了一系列重要打破。其先后对Cav1.1、Cav3.1、Cav2.2等通道进行了高分辨率冷冻电镜结构剖析，而且提醒了多种药物与相应Cav通道的结合机制。例如，2021年的一篇《天然》论文解析了止痛药齐考诺肽（ziconotide）与Cav2.2结合的结构，为立异止痛药的研制奠定结构根底（相关阅览：颜宁团队《天然》发文，提醒强效止痛药的效果机理）；上一年的一项《细胞》研讨解析了医治丙肝的抗病毒药物索非布韦（sofosbuvir）和抗心律异常药物胺碘酮（amiodarone）与Cav1结合的方法，然后解说了上述两种药物联合运用或许会引起丧命副效果的原因。（相关阅览：颜宁团队最新《细胞》论文上线！破解药物联合运用的丧命副效果机制）

  今日清晨，颜宁教授与合作者的最新进展再次登上《细胞》杂志。最新研讨提醒了多种药物和神经毒素与Cav1.2结合的不同结构，为了解Cav的中心结构带来了全新洞见，而且为靶向Cav1.2的药物研制奠定了重要根底。颜宁教授与北京大学宋晨教授、武汉大学高帅教授为论文一起通讯作者。

  此前的冷冻电镜研讨现已提醒了Cav类通道同享的根本结构：通道包含一个名为α1的中心亚基与3个辅佐亚基。其间，中心亚基能够折叠成4个同源重复序列（I-V），每个重复序列又包含6个跨膜区段（S1-S6）。

  电压门控离子通道的中心功用，正是源自这6个跨膜区段：S1-S4在四周侧向散布，构成了电压感应结构域（VSD），担任将电信号传输至中心；而S5和S6在中心构成中心孔结构域（PD），坐落PD细胞外侧的选择性过滤器（SF）操控了钙离子的选择性浸透。

  在具有共性的结构背面，科学家们现已发现了一项奇妙的差异：在已知的Cav结构中，Cav1.1、Cav1.3、Cav3.1和Cav3.3的4个VSD都处于“上升”的状况，这时的离子通道处于失活（inactivation）构象；相反，Cav2.2和Cav2.3的一个VSD（VSDII）却处于“下降”的状况，成果是这些通道的PD进一步缩短，处于闭合状况失活（closed-state inactivation）构象，胞内的“门”变得更紧。

  ▲在此前的研讨中，颜宁教授团队解析了Cav2.2的结构（图片来自：参考资料[2]）

  Cav1.2是Cav1在大脑、心脏和平滑肌中的首要类型，也是一切Cav1中效果最广泛的一员。其关于多种生理和神经元活动至关重要，包含心脏和平滑肌缩短、学习与回忆进程，因而天然是多种药物的重要靶点。

  例如，常用降压药二氢吡啶（DHP）类化合物（例如硝苯地平和氨氯地平）就作为拮抗剂按捺Cav1.2通道。此外，前文提及的碘胺酮与索非布韦协同按捺Cav1.2和Cav1.3通道，可导致危及到生命的心动过缓。

  ▲在此前的研讨中，颜宁教授团队破解了索非布韦、胺碘酮联合运用导致副效果的分子机制（图片来自：参考资料[3]）

  除了药物，一些天然毒素相同靶向Cav1.2通道。calciseptine是一种从毒蛇黑曼巴蛇的毒液中提取的神经毒素，是Cav1.2的肽阻滞剂。

  但是，Cav1.2及其与其他分子结合的高分辨率结构没有得到满足的解析，这也阻止了人们对Cav1.2构象的知道以及进一步的药物研制。

  在最新研讨中，作者别离对Cav1.2的未结合底物状况，以及与多种药物和神经毒素calciseptine结合的结构-功用联系进行了体系性剖析。这些药物分子包含前文介绍的氨氯地平（DHP类药物）、碘胺酮与索非布韦联用，以及匹维溴铵（pinaverium bromide，PIN）——一种缓解肠易激综合征症状的解痉剂。

  在神经毒素calciseptine与Cav1.2结合的冷冻电镜结构中，calciseptine占有了Cav1.2的PD的“肩部”区域，远离离子浸透的途径。该结构发现将有利于靶向Cav1.2开发针对这类神经毒素的疗法。

  而该研讨中最重要的发现，是Cav1.2与不同分子结合时VSD构象的风趣改动。

  冷冻电镜成像成果为，Cav1.2未结合底物，以及别离与氨氯地平、碘胺酮与索非布韦联用、神经毒素calciseptine结合时，Cav1.2的VSD构象不同于已知的其他Cav1成员（Cav1.1、Cav1.3），反倒与Cav2.2和Cav2.3类似，处于VSDII下降、其他3个VSD上升的状况。

  ▲Cav1.2的未结合底物，此刻VSDII处于下降状况（图片来自：参考资料[1]）

  不过，两个亚宗族的Cav仍是存在一些差异。Cav2.2和Cav2.3的PD缩短得更紧，中心的孔隙更小，膜内开口（fenestration）最多只要一个。相比之下，Cav1.2的PD要略松懈一些，膜内开口也添加到了4个。

  在以上事例中，Cav1.2中SF的结构都没改动。但是，Cav1.2与匹维溴铵结合的方法却发生了天翻地覆的改动。当这种拮抗剂刺进时，Cav1.2的结构发生了一系列改动：VSDII转为上升的状况，SF胀大了起来，使得PD处于愈加松懈的状况。此刻胞内的“门”尽管仍旧无法浸透，但直径现已足以刺进洗涤剂分子了。

  根据上述结构发现，研讨主张将失活Cav通道中的PD构象由紧至松分为“tight”（例如Cav2.2和Cav2.3）、“relaxed”（例如Cav1.2与氨氯地平、calciseptine结合）与“loose”（Cav1.2与匹维溴铵结合）这三种状况，不同的通道拮抗剂表现出对不同构象异构体的偏好。对这些构象改动的了解，更将为研制一系列靶向Cav通道失活状况的药物奠定根底。