氯氮平是著名的“脏药”，作用机制繁杂，激活或抑制其他一些受体同样可能与多巴胺超敏的逆转有关，包括激动D1受体、激动5-HT1A受体，拮抗5-HT2A及5-HT3受体等，进一步提示氯氮平至少在某些特定的程度上通过逆转多巴胺超敏发挥效应，也可以解释该药在治疗TRS时相比于其他药物的优势。其他一些抗精神病药与D2受体的结合同样较为疏松，如喹硫平；然而，喹硫平与其他多巴胺超敏相关受体的亲和力不及氯氮平。

  氯氮平是治疗TRS（难治性精神分裂症）的不二之选，也可能有助于治疗多巴胺超敏性精神病。

  目前，具有多巴胺D2受体拮抗作用的抗精神病药仍是精神病性障碍的一线治疗。然而，经常使用抗精神病药可导致D2受体的上调，导致受体超敏：在多巴胺的刺激下，动物也许会出现行为学超敏，而人类患者则也许会出现包括迟发性运动障碍（TD）在内的运动功能障碍，以及多巴胺超敏性精神病（SP）。其中，多巴胺超敏假说正是目前较为流行的TD机制学说，而SP则可能与病情复燃/复发相关。

  上图为经常使用抗精神病药导致多巴胺超敏的模型。如图右，纹状体D2受体数量及处于高亲和力状态的D2受体（下方凹槽）增加，而突触前多巴胺的释放、合成及再摄取并无显著变化。D2受体的上调增强了多巴胺能的信号传导（红色向下箭头），进而对多巴胺刺激产生超敏状态。此种状态可导致抗精神病药治疗失败、多巴胺超敏性精神病（SP）及运动障碍。

  近期发表的一些文献回顾，如Chouinard等去年于Psychother Psychosom发表的综述，进一步提出氯氮平是多巴胺超敏性精神病的有效治疗方法，其机制可能是逆转多巴胺超敏。

  动物模型可用于研究多巴胺超敏。利用多巴胺间接激动剂（如可卡因），研究者得以在动物中诱导多巴胺能敏感化状态，表现为D2和/或D2High受体数量/和或自主活动水平的升高。虽然已有很多研究探讨了抗精神病药预防多巴胺超敏发生或表达的效应，但仅有为数不多的一些研究评估了此类药物（包括氯氮平）逆转多巴胺超敏的效果。

  多巴胺超敏逆转的定义为：多巴胺受体敏感化状态减轻，且在停用治疗药物仍可保持。换言之，敏感化状态并非被暂时性地控制，而是得到了真正的治疗。

  氯氮平逆转多巴胺超敏的机制可能在于，氯氮平与D2受体结合疏松，使得内源性多巴胺能够轻易地将其从D2受体上“顶”下来。这种替换可以使得多巴胺受体脱敏，进而逆转多巴胺超敏。

  SP与TD的预防及识别。对于预防SP及TD而言，早期识别D2受体占有率过高具备极其重大意义。首先，应合理使用标准化的评估工具，如锥体外系症状评定量表（ESRS），以早期检出轻度运动障碍（如帕金森征）及晚期运动障碍（如TD）。维持治疗期间，抗精神病药的剂量宜低于急性期；若没办法实现（即一减量病情就出现波动），则考虑SP的可能，并换用有助于改善SP症状、且在日后有望减量或避免加量的抗精神病药；相比于TD，发现SP可能更容易，进而有助于间接预防TD。

  综上，逆转多巴胺超敏可能是氯氮平的作用机制之一。这一机制不仅使得氯氮平针对TRS（难治性精神分裂症）的疗效鹤立鸡群，同时在某些特定的程度上可能与其极少导致迟发性运动障碍（TD）、甚至有助于减轻TD症状有关。

  13.喻东山，葛茂宏，苏海陵主编.精神科合理用药手册（第三版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2016：001-087.

  14.喻东山，葛茂宏主编.精神疾病临床治疗手册.南京:江苏学技术出版社,2009：13-78.

  15.李建民主编.精神病学.北京：清华大学出版社，2011:242-248.

  16.郝伟、陆林主编.精神病学(第8版).北京：人民卫生出版社，2018:266-275

  17.刘协和，袁德基主译.牛津精神病学教科书.成都：四川大学出版社，656-669

  19.赵靖平等.中国精神分裂症防治指南（第二版）.中华医学电子音像出版社,2015

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