作为一位淋巴瘤病友，橙色雨丝在淋巴瘤之家的论坛上是一位大神级别的存在。他自学淋巴瘤病理及诊疗知识，常常利用业余时间帮助论坛病友们答疑解惑，指点迷津；也会将国内外血液肿瘤的最新研究进展转化成通俗易懂而不失幽默的文字进行解读，用真实的数据为身处迷茫和焦虑中的患者们点燃希望。本期“雨丝专栏”给病友们解惑有关来那度胺的用药问题，一块儿来看看吧！

  橙色雨丝荣誉版主、康复9年滤泡淋巴瘤患者、淋巴瘤之家站内知识达人、“雨丝专栏”撰稿人

  滤泡淋巴瘤二级4期，3月份发现以后就开始用GR方案(奥妥珠单抗+来那度胺)治疗，本月3疗后PET-CT中期疗效评估，DS:2分，提示CMR，治疗效果很不错。

  本来很开心，结果在听患教讲座时，却发现医生对年轻患者使用来那度胺持否定的态度，认为不是一个最优的一线治疗方案，会影响年轻患者后续二三线治疗时的干细胞采集和方案选择，于是瞬间心情跌入低谷。今天无意间翻看淋巴瘤之家里，大神老师给病友回复的帖子，貌似也是这个观点，现在心里好纠结，很焦虑。 目前的GR方案是不是仍要继续，有没有更好的方案来替代GR进行后面的治疗？大家有没有遇到类似的问题，帮我指点下迷津，我现在是真的有点迷茫了

  确实，在自己不熟悉的知识领域，大部分病友面对不同的治疗建议容易感到迷茫并摇摆不定。那么医生不推荐年轻滤泡患者使用来那度胺的原因有哪些？我们该如何看待这些问题呢？小编带着来那度胺常被质疑的几个问题，咨询了淋巴瘤之家论坛的知识大神橙色雨丝，希望就这几个问题得到解答，也给病友们一个参考。

  “在多发性骨髓瘤（MM）中，来那度胺在初治和复发难治的患者中都具有令人印象非常深刻的临床活性。尽管如此，造血干细胞移植（HSCT）仍然是治疗新诊断MM患者的“基石”，来那度胺治疗（作为诱导治疗）经常与造血干细胞移植相结合，以实现高缓解率。临床多个方面数据显示，在高达43%的患者中，单独使用G-CSF的标准动员未能将足够的CD34+造血干细胞动员到外周血中，这引发了人们对来那度胺潜在干细胞毒性的担忧（Mazumder等人，Leukemia 2008）。有趣的是，使用AMD-3100（普立沙福）动员造血干细胞几乎能克服所有先前接受来那度胺治疗的患者的动员失败。AMD-3100拮抗“趋化因子基质细胞衍生因子-1α”（SDF-1α）与“CXC趋化因子受体4”（CXCR4）的结合，这表明CXCR4/SDF-1α轴在来那度胺治疗后介导动员失败中的潜在作用。

  1）来那度胺既不抑制标准集落测定下的集落形成，也不抑制LTC-IC测定下鹅卵石区域形成细胞（CAFC）的发展，这提示来那度胺对干细胞没有毒性（Koh等人，Blood 2005）；

  2）我们进一步证明，来那度胺显著上调了CD34+细胞的G-CSF分泌（600%），这表明高水平的G-CSF可能介导对G-CSF诱导的动员的相对抵抗（Pal等人，Blood，2010）。”

  1）来那度胺并没有直接的造血干细胞毒性，来那度胺的使用并不减少骨髓中造血干细胞的数量；

  2）但来那度胺长时间使用会使得骨髓中CD34+的干细胞G-CSF分泌的显著上升，由此带来的结果是单纯的用G-CSF进行干细胞动员有较大概率会失败，但是G-CSF联合化疗进行动员，或采用CXCR4拮抗剂普乐沙福可以克服来那度胺对CXCR4/SDF-1α轴的影响。

  注释：骨髓中的CD34+造血干细胞之所绝大部分时间停留在骨髓，还在于其表面表达趋化因子受体CXCR4，而骨髓基质细胞所表达的SDF-1α是CXCR4的配体。

  根据RELEVANCE三期临床研究的长期随访结果[2]，在初治滤泡性淋巴瘤患者中，R2与R-化疗相比，随访6年后第二原发肿瘤的累计发生率分别是11%和13%，P=.34，两组之间没有统计学差异。在令人担心的诱发血液肿瘤例如MDS方面，两组都是1%，没有证据显示来那度胺有更高的血液学毒性。

  在RELEVANCE研究中，来那度胺的暴露时间是18个月。目前美国的主流意见是在缓解情况理想的前提下，将来那度胺的暴露时间降低为12个月，这样有望进一步减低第二原发肿瘤的风险。

  在多发性骨髓瘤中所获得的关于第二原发肿瘤风险升高的经验，不宜照搬到滤泡性淋巴瘤的治疗中来，两者之间患者中位年龄、免疫状态、暴露时间都有巨大的差异。

  来那度胺作为一个免疫调节剂（IMids）与其同类的沙利度胺一样具有生殖毒性，需要处于生育年龄的患者注意。不过，在西方国家，滤泡性淋巴瘤的中位发病年龄是60-65岁，中国虽没全国性的统计数字，但某些医院的统计显示中国患者中位发病年龄在50-55岁之间，说明绝大部分患者不需要仔细考虑生殖毒性的问题，不必因此拒绝来那度胺方案的使用。少数有生育计划或处于生育年龄的年轻患者，只需做好规划，避免意外怀孕即可。根据药品使用指南，来那度胺治疗开始前四周、治疗期间以及停止来那度胺治疗后四周内不可怀孕，其它时间并无影响。

  基于以上分析，相信我们大家对于来那度胺的认识又增进了一些，恐惧减少了一些。其实不同的治疗方案都有各自的优缺点，R-CHOP中的蒽环类药物和BR方案中的苯达莫司汀在使用中也都有各自的毒副作用。医生为每位患者选择治疗方案时会结合自己经验，根据患者的年龄、肿瘤负荷、身体健康情况、治疗线数及个人诉求等多方面因素做综合考量，以求患者更高概率地达到CR同时降低POD24发生几率。我们也要放平心态，辩证地看待问题，相信自身的眼光以及医生的专业判断呦。

  声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。